近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来系列进展。每月一次皮下注射的反义寡核苷酸（ASO）药物tonlamarsen的2期临床试验结果积极，治疗后第20周，患者的门诊收缩压（oSBP）出现具有临床意义的下降。美国FDA批准ASO疗法Spinraza（nusinersen）高剂量给药方案，用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。信达生物公布了玛仕度肽注射液在中国肥胖受试者中开展的2期9 mg剂量的研究结果，在第24周时较安慰剂校正后的减重幅度达15.4%。工程化tRNA疗法AP003在澳大利亚获批启动1期临床试验。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。
Tonlamarsen：公布2期临床试验数据
Kardigan公司公布了其靶向血管紧张素原（AGT）的ASO药物tonlamarsen的2期临床试验KARDINAL结果。Tonlamarsen是一款每月一次皮下注射的在研药物，通过抑制肝脏中AGT的生成，从源头调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），旨在为急性重度高血压患者提供一种潜在的血压管理方案。Tonlamarsen由Ionis Pharmaceuticals公司发现和开发，Kardigan从Ionis Pharmaceuticals获得了该药的全球独家开发和商业化授权。
此次公布的结果显示，从基线到接受tonlamarsen治疗后第20周，患者的血浆AGT水平显著下降，oSBP也有临床意义上的降低（-6.7 mmHg）。每月给药组患者在第20周时平均AGT水平降低67%，而单次给药组患者的平均AGT水平降低了23%。在血压控制方面，基线血压较高（>150 mmHg）的患者oSBP的降幅最大，为-8.9 mmHg。在安全性上，tonlamarsen总体耐受性良好，未出现有临床意义的治疗相关低血压或高钾血症，其良好的疗效和安全性数据支持了公司在急性重度高血压患者中启动2b期临床试验的计划。
Nusinersen：获美国FDA批准高剂量给药方案
渤健（Biogen）宣布，美国FDA已批准其ASO疗法Spinraza（nusinersen）高剂量给药方案，用于治疗脊髓性肌萎缩症。Spinraza是渤健和Ionis Pharmaceuticals联合开发的一款ASO药物。它通过与SMN2基因转录形成的mRNA相结合，改变RNA的剪接过程，从而增加正常SMN蛋白的表达量。因此，这一疗法可以在SMN1基因失活的SMA患者身上增加正常SMN蛋白的水平，从而维持运动神经元的生存。2016年底，Spinraza获得FDA批准上市，成为首款治疗SMA的疗法。该疗法曾获2017年美国盖伦奖（Prix Galien USA Awards）中的最佳生物技术产品奖。
此次获批的高剂量方案包括50 mg/5 mL和28 mg/5 mL两种剂量，是在低剂量Spinraza（12 mg）基础上开发而成。通过在起始剂量期和维持期提供更高药物浓度，高剂量方案旨在为SMA患者群体提供新的治疗选择，以更好满足持续存在的治疗需求。该批准主要基于2/3期DEVOTE研究数据，其中关键队列结果显示，在此前未接受治疗且出现症状的婴儿患者中，高剂量Spinraza在运动功能改善方面达到统计学显著差异。以CHOP-INTEND评分评估，与ENDEAR研究中预设的未治疗匹配对照组相比，治疗组平均差异为26.19分（+15.1 vs. -11.1，p<0.0001）。
玛仕度肽：公布2期临床试验数据
信达生物公布了玛仕度肽注射液在中国肥胖受试者中开展的2期9 mg剂量的临床研究结果。玛仕度肽是信达生物与礼来（Eli Lilly and Company）共同推进的一款胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂。作为一种哺乳动物胃泌酸调节素（OXM）类似物，玛仕度肽除了通过激动GLP-1受体促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重外，还可通过激动GCG受体增加能量消耗增强减重疗效，同时改善肝脏脂肪代谢。玛仕度肽已在多项临床研究中展现出优秀的减重和降糖疗效，能够降低腰围、血脂、血压、血尿酸、肝酶及肝脏脂肪含量，并改善胰岛素敏感性，带来多重代谢获益。玛仕度肽注射液高剂量9 mg用于成人中重度肥胖患者长期体重控制的上市申请已于2025年11月获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理。
此次公布的2期结果显示，玛仕度肽9 mg治疗组在第24周时较安慰剂校正后的减重幅度达15.4%，心血管代谢指标改善，83.3%的受试者肝脏脂肪含量转至正常（低于5%）。第48周时减重疗效进一步提升，经安慰剂校正后的减重幅度可达18.6%，心血管代谢指标基本维持。安全性方面，玛仕度肽9 mg的耐受性良好，无受试者因不良事件提前终止治疗。
AP003：在澳大利亚获批启动1期临床试验
Alltrna公司宣布，澳大利亚治疗用品管理局（TGA）批准其启动AP003的1期临床试验。AP003是一款经过化学修饰的工程化tRNA疗法，封装在肝脏靶向脂质纳米颗粒中，正在开发用于治疗携带精氨酸转TGA（Arg-TGA）无义突变的肝脏终止密码子疾病患者。该候选疗法旨在通过读取提前终止密码子（PTC），在RNA翻译为蛋白质时重新引入精氨酸到生长中的多肽链中，恢复蛋白质生成。新闻稿指出，AP003是全球首个进入临床试验阶段的tRNA疗法。
在临床前模型中，AP003已被证明能够在由共享PTC驱动的疾病环境中恢复全长蛋白表达和下游功能活性。此外，临床前安全性评估显示，AP003的安全性特征与现有的寡核苷酸及脂质纳米颗粒疗法一致，支持其在人体中的进一步临床评估。这些数据支持Alltrna在多种由共享PTC驱动的疾病中评估AP003的广泛临床策略。
一体化平台助力寡核苷酸药物开发
在寡核苷酸药物快速发展的背景下，其复杂的化学修饰形式、多阶段代谢过程以及体内低暴露水平，使生物分析面临显著高于传统小分子的技术挑战。围绕这一需求，药明康德（603259）DMPK团队建立了基于液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）的系统化分析平台，用于寡核苷酸药物及其活性代谢产物的高灵敏检测与高分辨分离，支持从早期研究到临床前阶段的连续研究需求。LC-MS/MS结合液相色谱优异的分离能力与质谱检测的高选择性，可在复杂生物基质中实现对母体寡核苷酸及其代谢片段的精准定量与结构解析，为药代动力学与代谢机制研究提供关键数据基础。
针对寡核苷酸分子强亲水性、离子化效率受限以及易形成金属加合物等分析难点，药明康德通过优化样品前处理流程、离子对色谱体系及质谱参数设置，建立了适用于不同修饰类型寡核苷酸的分析策略，包括流动相组成调控与梯度洗脱优化，从而显著提升目标分子与代谢产物之间的分离度与检测灵敏度。同时，通过对多电荷离子信号的系统调控与方法学验证，团队能够在低浓度样品中保持良好的重复性与定量准确性，为PK、PD及安全性研究提供可靠数据支持。依托成熟的寡核苷酸DMPK研究经验与标准化生物分析流程，药明康德可实现母药与活性代谢产物的同步检测与关联分析，帮助研发团队深入理解体内代谢转化路径与暴露特征，为核酸药物的结构优化与开发决策提供坚实的分析基础。
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